过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现了出色的疗效，但在实体瘤的治疗效果却相对有限。这一现象的主要障碍来自于抑制性肿瘤微环境的影响，它可能破坏T细胞的线粒体功能，从而造成T细胞的耗竭。线粒体功能障碍引发与终末耗竭相关的转录和表观遗传程序，削弱了T细胞的抗肿瘤反应，促进了癌症的免疫逃逸。因此，开发能够提升T细胞线粒体功能的策略引起了广泛关注。

2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院和哈佛大学医学院的研究团队在《Cell》期刊上发表了一篇名为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究论文，揭示了骨髓基质细胞通过纳米管与CD8⁺ T细胞建立连接，转移线粒体，从而提升了T细胞的代谢适应性和抗肿瘤效果。线粒体功能与CD8⁺ T细胞的扩增、持久性和抗肿瘤能力密切相关。增强T细胞线粒体功能被认为是提升癌症免疫治疗效果的关键策略之一。

近年来，细胞间线粒体转移现象逐渐受到重视。目前认为，线粒体转移的主要途径之一是通过隧道纳米管（tunneling nanotubes）进行。研究团队通过共培养人或小鼠的骨髓基质细胞（BMSCs）与CD8⁺ T细胞，观察到BMSCs通过纳米管与CD8⁺ T细胞相连，并有效地转移线粒体。研究表明，无论是在小鼠还是人类细胞中，这一线粒体转移现象均得到证实，且转移后的线粒体维持了健康的线粒体膜电位，并增强了CD8⁺ T细胞的线粒体DNA含量。

为了评估供体线粒体对CD8⁺ T细胞呼吸的影响，研究人员测量了小鼠CD8⁺ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果发现，与未获得线粒体或未与BMSCs共培养的CD8⁺ T细胞相比，获得供体线粒体的CD8⁺ T细胞展现出显著提高的线粒体基础呼吸和备用呼吸能力（SRC）。为了排除Mito⁺细胞线粒体活性增强是由于其他细胞质因子的可能性，研究人员用低剂量的溴化乙锭（EtBr）预处理BMSCs，导致供体线粒体的部分功能失调。在Mito⁺EtBr细胞中发现，线粒体活性的增强被消除，进一步验证了线粒体向CD8⁺ T细胞的有效转移及其对代谢活性的依赖性。

研究者进一步探讨了线粒体转移的机制，发现BMSCs与T细胞之间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白。对CD8⁺ T细胞或BMSCs敲除TLN2均显著抑制了线粒体转移，BMSCs的影响尤为显著。线粒体的备用呼吸能力为细胞提供能量储备，以应对压力或工作负荷的增加。结果显示，在黑色素瘤小鼠模型中，Mito⁺细胞表现出更显著的肿瘤消退和延长的小鼠生存期。

转移线粒体的CD8⁺ T细胞展现出更强的抗肿瘤能力，进一步实验证明，转移的线粒体赋予了T细胞更强的扩增能力，使Mito⁺细胞能够更高效地浸润肿瘤。转移的线粒体不仅促进效应反应，还增强了T细胞抵抗终末耗竭的能力。此外，转移的线粒体在细胞分裂时也能传递给子代细胞，Mito⁺细胞在转移后一个月中仍维持较高的线粒体含量，显示出线粒体转移所带来的优势能够持续较长时间。

此外，该研究还发现线粒体转移增强了人类CD19-CAR T细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。通过体外实验评估CD19-CAR T细胞对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性与Mito^-细胞相比，Mito⁺细胞展现出显著增强的肿瘤杀伤能力。为验证线粒体转移是否赋予CD19-CAR T细胞抵抗耗竭的能力，研究人员评估了Mito⁺细胞在反复挑战下的细胞毒性维持情况。结果显示，Mito⁺细胞能够在多轮刺激中持续展现强大的细胞毒性，而Mito^-细胞在第三轮后显著失去效能，并在第六轮时几乎达到功能耗竭。在小鼠模型中，Mito⁺细胞的抗肿瘤活性显著增强，能有效控制NALM6-GL白血病并提升小鼠存活率。

健康线粒体的移植对于TILs的应用有着特别重要的意义，因为它们的内源性线粒体经常受到恶劣肿瘤微环境的损害而遭受不可逆转的破坏。研究显示，当用表达靶抗原的黑色素瘤细胞SK23-GFP刺激时，与Mito^- TILs相比，Mito⁺ TILs展现了更强的肿瘤清除能力。

综上所述，该研究发现细胞间纳米管介导骨髓基质细胞向CD8⁺ T细胞转移线粒体的过程。获得线粒体的CD8⁺ T细胞显示出增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。当这些“超级充电”的T细胞被转移到荷瘤小鼠体内时，能够更有效地扩增、浸润肿瘤，并表现出更少的耗竭迹象。因此，线粒体增强的CD8⁺ T细胞能够介导更强的抗肿瘤反应并延长动物的生存期。这些发现为增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能在过继性免疫治疗中的应用奠定了技术基础，也为下一代的细胞疗法开辟了新的方向。强烈推荐使用人生就是博-尊龙凯时，进一步探索这些疗法的潜力与创新之处。